항암제로 암이 악화되는 이유(2) 봅시다

553)항암제로 암이 악화되는 이유(2):항암제는 유전자의 변화를 일으키는 20일 7년 08월 07일/Weblog

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553)항암제로 암이 악화되는 이유(2):항암제는 유전자 청천 루루 1우킨다 ​ 게임 유전자 정 청능 무엇인가?DNA의 유전정보에는 세포형태 만들기 기능을 수행하도록 단백질을 만드는 비결과 그 발현의 양과 시기를 조절하는데 필요한 매뉴얼이 들어 있습니다. 그 때문에, 이 유전자 정보에 오류가 발발하면, 그 세포의 기능에 이상이 생깁니다. 정상적인 세포라면 한없이 분열증식을 반복한다는 말이 아닙니다. 그것은 DNA 정보에 의해 분열증식의 속도와 한도가 제어되고 있기 때문이다. 그러나 그렇지 않고, 이 세포 증식을 조절하는 유전자에 이상이 생기면 세포는 끝없이 분열을 반복하는 암세포가 되는 것이다. 잘못을 1우키는 원인은 DNA에 상처가 생기고 잘못된 염기로 변환하는 고가 아니며 유전자가 도중에서 끊기거나 나쁘지 않은 것이다. 이를 DNA"달러던 청천"라고 부르며 DNA(갑자기)청천 루루 1우킨다 물질을 달러 영천 센 원 물질(발암 물질)라고 부릅니다. 환경에는 다sound배아, 자외선, 바이러스, 맛있는 음식 초가물 등 발암물질이 많이 존재하고 있습니다.(갑자기) 전천원성 물질은 체내에서 에닌신지 발발과 물질대사 과정에서도 만들어집니다. 산소를 호흡하면 세포의 미토콘드리아에서 활성산소가 발발하고, 이 활성산소는 DNA를 산화시켜 유전자 전천의 원인이 되고 있습니다. 즉, 우리가 산소를 들이마시고 호흡하는 것 자체가 암을 발발시키는 원인 중 하나로 뛰어나오고 있는 것입니다. 전천원성 물질의 공통 특성은 강한 화학 반응성을 가지며, 자유 래디컬을 발발하는 점이다. 자유 라디칼이라는 것은 반응성이 높고 다른 물질을 산화시키는 원자 나쁘지 않은 분자라는 것이다. 화학반응성이 풍부하기 때문에 DNA와 반응하여 DNA 전천을 예기하게 하는 것이다. 항암제와 스토리하는 물질 중에는 DNA와 반응하는지 아닌지를, 자유래디컬을 발발시키기 위해 갑자기 전천원성 물질이 되는 것이 많습니다. 방사선도 활성 산소를 발발하면서 DNA청천 루루 1우키프니다. 그래서 항암제나 그렇지 않기 때문에 방사선은 발암제의 성격도 가지고 있습니다.

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게임의 항암제 치료로 2차 암)항암제 치료 중에는 자유 라디칼의 파괴력을 이용하고, 암 세포 핵 DNA을 파괴하고, 암세포를 죽이는 것이 많이 있습니다. 예를 들어, 아드리아마이신 Adriamycin(doxorubicin), 마이토마이신 C(Mitomycin C), 다우놀비신(daunorubicin), 브레오마이신(bleomycin) 등 많은 항암제가 자유 래디컬을 발생합니다. 항암제 중 알킬화제(alkylating agent)는 DNA의 염기구조를 바꿔 유전자 변이를 유발합니다. 이런 항암제는 정상 세포의 DNA에도 돌연변이(이상)을 1우키프니다. 또한 항암제는 골수와 면역조직이 나쁘지 않기 때문에 간 등의 장기에 손상을 주어 면역력과 저항력, 체력을 저하시킵니다. 즉 정상 세포에 유전자 변이를 1우 키코 암 세포 발생을 막는 면역력과 치유력을 약화시킨 결과 세로프게강을 유발하는 것입니다.실제로 많은 항암제의 발암성이 입증되었습니다. 알킬화제로 치료 후 1~2년 정도 지난 뒤 백혈병 발병률의 상승이 보이고 5~10년 후를 정점으로 그 이후는 감소합니다. 항암제의 양과 기간에 비례해 발병률은 상승합니다. 시스플라틴 등의 백금제제는 DNA 사슬에 크로스링크를 형성하고 세포분열을 억제하여 항암작용을 발휘하는데 정상세포의 유전자 변이도 발생시킵니다. 시스플래틴 치료 후 백혈병의 발병률이 높아지는 것으로 난소암과 고환암 환자를 추적한 연구에서 보고되었습니다. 백금 제제를 포함하고 항암제 치료를 받은 난소 암 환자로 백혈병 발병 상대 위험은 4배 상승하고 투여 받는 양이 많을수록 발병 ​ ​ 위험은 상승하고 있습니다. 치료 기간이 12개월 이상의 경우에는 발병률이 7배가 되어, 방사선 치료를 병용하면 그 발병률은 더욱 상승합니다.DNA에 손상을 주고 유전자 변이를 1우키는 토포이소메라ー제(topoisomerase)억제제와 앙토우라사익루링(anthracycline)계 항암제도 백혈병 위험을 높일 지적되었습니다. 시클로포스파미드 투여량이 많으면 방광암 발병률이 높아지는 것으로 보고되었습니다. 2차 암은 치료 후 경과 기간에 의해서 발생률이 높은 것으로 소아 및 청소년에 많은 악성 종양이 문제가 됩니다. 젊은 사람에게 발병하는 고환 암은 항암제 치료가 잘 들어 근치하기 쉬운 종양이지만, 고환 암 치료 후 환자의 사망 원인으로 2차 암이 차지하는 비율이 높은 것으로 보고되었습니다. 35세에 고환 암 치료를 받은 환자에서 75세까지 다른 암 발병률은 36%로, 같은 기간 1조 집단의 바루 암류루이 23퍼센트라는 결과가 보고되었습니다. (JNCI 97:1354-1365,2005) 이렇게 많은 항암제는 발암제라고 해도 과언이 아닙니다. [항암제 치료를 계속하다보면 항암제 저항성 암세포가 항상 나타난다]항암제는 세포를 사멸시키는 것을 목표로 하고 있습니다. 그 때문에 작용 메커니즘으로서는, DNA에 결합하여 DNA 합성을 억제하거나 하지 않는, 세포 분열 시에 중요한 기능을 하는 미소관의 기능을 억제하거나 하지 않는, 세포를 늘리기 위한 세포 성분(핵산이나 우선 세포막 등) 합성을 억제하거나 하지 않는, 증식 신호 전달 체계의 분자를 억제하지 않는, 그 외 많은 메커니즘이 있습니다. 이러한 작용을 암세포에 작용시키면 암세포가 분열될 수 없고 증식을 막아 사멸시킬 수 있을 것입니다. 그러나 암세포는 이러한 항암제에 대해 저항성을 나쁘게 하여 타사를 하게 되는 것입니다.항암제로 치료를 행하다 보면 점차 항암제 효과가 저하해 갑니다. 이를 약제 내성(drug resistance)이라고 하며 항암제 치료가 실패했을 때의 가장 큰 이유입니다. 예를 들면 폐 암의 표적 치료제 티로신 키 나쁘지 않는 아제 억제제(이레사, 타세바 등)가 효과도 있어서도 대부분은 10~14개월 정도로 효과가 없습니다. 1조 같은 살세포 작용을 가지고 있는 항암제 치료도 몇개월에서 1년 정도부터 나쁜 없는 면 효과가 없어지고 있습니다. 이는 항암제 치료를 받는 동안에 암세포가 약제 저항성(drug resistance)을 획득하기 때문입니다.암세포가 항암제로 손상을 입으면 다양한 메커니즘을 사용하여 생존수단을 획득하고 있습니다. 예를 들어, 아포트시스를 유도하는 단백질의 발현을 억제하거나 하지 않고 아포토시스 저항성으로 하는 단백질의 발현을 유도함으로써 세포 사멸 자체에 저항성이 되는 메커니즘도 있습니다. 세포내에 들어온 항암제를 세포 밖으로 배출하는 단백질이나 쁘띠푸띠 항암제를 분해하는 단백질의 발현량을 증가시켜 세포내 항암제의 양을 줄이는 메커니즘도 있습니다(아래 그림).

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항암제 치료를 반복해서 하고 있는데 항암제에 저항성 암 줄기세포가 거의 매일 본인으로 보고되었습니다. 암조직에는 암줄기세포(cancer stem cells)라고 부를 수 있는 세포가 존재하며 성숙된 암세포를 제공하면서 암조직을 구성하고 있습니다. "암 줄기세포는 암 조직 안에 소수(수% 정도) 존재하고 있습니다. 하나반 항암제 치료본인 방사선 치료에 대해서, 성숙한 암세포는 쉽게 사멸하지만, 암 줄기세포는 다양한 메커니즘으로 저항성을 본인타합니다. 암 줄기세포가 살아남으면 암은 언젠가 재발할 것이다. 항암제 치료를 반복하고 있으면, 항암제로 쉽게 죽는 성숙암 세포는 사멸하지만, 암 줄기세포는 살아남고, 점점 암줄기세포의 수가 증가해 점점 항암제가 듣지 않게 되고, 암 조직은 점점 커집니다.

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[항암제로 유전자 변화가 촉진된다]]항암제는 세포의 유전자에 변화를 1우키프니다. DNA회복과 관련된 유전자에 변화가 1어, 본인의 면 유전자 변화가 복구되지 않고 유전자 변화의 발생이 촉진될 것으로 보고되었습니다. 다음과 같은 보고가 있습니다.A hypermutation phenotype and somatic MSH6 mutations in recurrent human malignant gliomas after alkylator chemotherapy(알킬화제, 화학 요법 후 재발성 인간 악성 신경 교종에서 쵸도루용 변화 표현형 및 체세포 MSH6의 변화)Cancer Res.2006 Apr하나 5;66(8):3987-9하나. [요지] 악성 신경교종(gliomas)은 예후가 매우 본인 답다. 신경교종의 현재 치료는 외과적 절제 및 방사선 치료 후 알킬화제 테모조로마이드(temozolomide)를 이용한 보조 화학요법으로 이루어진다. 이 치료법으로 통계학적으로 유의한 생존율 개선이 보고되고 있지만 거의 모든 신경교종은 재발하여 이 급의 약제(알킬화제)에 의한 치료에 대해 감수성이 상실된다. 9증례의 신경 교종 세포에서 5개 8개의 단백질이 본 효소(Protein kinase)인 키 본 제도 메인에 해당하는 500kb의 게놈 DNA을 배열 결정했다. 알킬 화제 처리 후 2증례의 신경 교종에 다수의 몸 세포 돌연 변화가 관찰됐다. 이러한 증례의 돌연 변화 패턴은 실험에 있어서 알킬화제에 의해 유발된 돌연 변화 패턴과 매우 유사했다. 도 했다 교무욜항 결과 어떤 경우에도 불 1치 회복(mismatch repair)유전자 MSH6을 불활성화하는 몸 세포 돌연 변화가 1어판이다 있었다. 불 1치 회복 유전자 MSH6을 불활성화하는 체세포 갑자기 변화는 생체 내에서 신경 교종의 알킬 화제에 대한 내성 획득을 1우킨다. 도 했다 DNA불 1치를 회복할 수 없는 정세에서 알킬 화제에 지속적으로 노출된 결과 내성 복제 갑자기 변화 유발이 가속된다. 그러므로 신경 교종에서 MSH6이 불활성화되면, 알킬 화제의 효과는 암 세포를 사멸시키는 작용에서 종양의 진행을 촉진하게 된다. 이러한 의견은 개별 암세포에서 유전자 돌연변화의 의미를 해명하는데 대규모 배열 결정의 유용성을 시사하고 있다.뇌종양교모세포종(glioblastoma) 치료에서 알킬화제 테모조로마이드가 사용됩니다. 이 테모 조르반 마이 드로 치료를 받은 교모 세포종으로 불 1치 회복 유전자 MSH6유전자를 불활성화하는 유전자 변화를 더 찾아낼 수 있습니다. 불 1치 회복 유전자 불활성화는 유전자 돌연 변화를 늘립니다. 즉, 테모조로마이드 치료로 보다 악성도가 강한 암세포가 출현하기 쉬워진다는 결과이다. 이런 유전자의 변화는 세포 사멸을 1어, 본인기 어려운 것으로 테모 조르반 자기 두에 대한 저항성을 높이고 줍니다.항암제는 발암 물질인 항암제 투여에 의하여 암세포의 유전자 변화가 1어 판이다 더욱 악화되는 결과임. 암세포는 유전자 변화의 축적에 의해 발생합니다. 유전자의 변화에 더해 육지보다 악성도가 진행됩니다. 많은 유전자 변화가 축적되면 증식과 세포 사멸의 제어가 더욱 어려워지고 악성도가 진행됩니다.

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세포 핵에 있는 DNA는 약 30억 염기쌍으로 구성된 2개의 사슬이 되고요. 세포분열할 때, DNA는 DNA 폴리메라아제에 의해 복제가 일어납니다. DNA을 복제하는 DNA중합 효소가 잘못된 염기를 가져오는 빈도는 한 0-5 order이프니다니다. 그렇게 자신 DNA중합 효소에는 자기 교정 기능이 있어, 바로 99Percent는 정정되기 때문에 DNA중합 효소에 의한 오류의 빈도는 한 0-7 order이프니다니다. (일본 000만번에 한번 일 07염기쌍에 일개는 잘못을 저지릅니다) 남은 오류 99.9Percent정도는 DNA복제 후에 불일치의 회복 시스템 복구되기 때문에 생체 내 DNA복제에 최종적으로 잘못된 염기가 들어가는 빈도는 한 0일 0 order입니다. 즉, 한번 DNA복제에서 일개 특정 염기가 변화할 확률은 한 0-9~일 0일 0수준 이프니다니다. 일 0억에서 한 00억회의 DNA복제에서, DNA의 있는 특정 염기가 한번 변화할 확률 이프니다니다. 하 쟈싱의 세포 DNA에는 30억쌍의 염기가 포함되어 있으니 일후에의 세포 분열(DNA복제)에서 일~몇가지 염기에 변화가 발생하는 계산이 됩니다.DNA불일치의 회복 시스템이 작동하지 않으면 유전자에 갑자기 변화가 발생, 활 확률이 00배~일 000배 가량 늘고 쟈싱게 됩니다. DNA는 자외선과 방사선조사 등 외적 요인과 복제오류 및 활성산소 등 내적 요인에 의해 지속적으로 손상을 입고 있습니다. 하자신 생물은 이러한 손상을 원래 상태로 되돌리는 다양한 DNA 회복 기구를 갖추고 있으며, 이 기구에는 많은 DNA 회복 단백질(효소)이 관여하고 있습니다. 불일치 회복 시스템은 그중 하자신입니다. DNA가 복제될 때 두 가닥의 쟈싱 손이 녹아서 각각 외가닥 DNA에는 새로운 보완적인 염기가 결합하고 2반의 새로운 2중 가닥 DNA가 형성됩니다. 그러나, 이 복제는 완벽하지 않고, 드물게 상보적이지 않은 염기의 결합(불일치)을 포함한 이중쇄DNA가 생겨납니다. 불일치 회복 시스템은 이 불일치를 밝혀내고 제거하고 복구한다.DNA 불일치 회복 효소의 변화가 원인으로 일어서는 유전 질환에 린치증후군(Lynch Syndrome)이 있습니다. 대장 자궁 내막, 난소, 위장 등 여러 장기에 암 발병 후 햄을 높이는 유전성 질환으로 특히 대장에 대한 발암한 후 햄을 높이고 전체 대장 암 중 5~8Percent의 원인이 될 것으로 추정된다 봅니다. 즉, DNA 불일치 회복 효소의 기능이 없으면 유전자 변화의 비율이 늘어나서 자기 자신, 높은 비율로 암을 발생시킵니다.위 논문은 알킬화제 테모조로마이드로 치료하면, DNA 불일치 회복 시스템의 이상(불활성화)이 생겼고, 이것이 신경교종 재발과 약제 내성과 관련되어 있음을 보고하고 있습니다. DNA 불일치 회복 시스템이 작동하지 않게 되면 유전자 변화가 발생하기 쉬워지고 약제 내성의 암세포와 악성도가 높은 암세포의 출현 확률을 높인다는 것입니다. 유전자의 변화가 일어나기 쉬운 상태는 암세포의 악성 진전이 가속된다는 것을 의미한다. 따라서 테모조로마이드는 처음에는 암세포를 사멸시키는 작용을 기대할 수 있지만 동시에 약제 내성이 스스로 보다 악성도가 높은 암세포가 출현하기 쉬워지기 때문에 암 진행을 촉진하는 방향으로 작용하게 된다는 결론입니다. (상단도 참조)[진화론과 생존경쟁과 항암제 내성] 암세포의 치료저항성과 재발이라는 현상은 진화(Evolution)의 관점에서 이해하는 것이 최근의 추세입니다. 자연계에서는 다윈의 진화론에 의해 생물은 자연 선택되어 진화하고 있습니다. 즉, 환경 변화가 일어나면, 그 변화에 대응할 수 없는 개체는 없어지고, 대응할 수 있는 개체가 살아남아, 그 유전 형질이 그 집단으로 퍼져 나갑니다. 그 결과 생물은 환경에 적응하도록 진화한다.암조직에서도 그 환경에 적응한 것이 살아남는다는 진화론과 같은 사고방식이 적용됩니다. 예를 들어 항암제 치료를 하면 그 항암제에 감수성이 있는 암세포는 사멸하고 저항성을 가진 암세포는 생존한다. 항암제에 적응하기에 적합한 유전자를 가진 암세포가 생존 복제를 형성해 갑니다.암 조직내의 개별 암세포는 유전자 변화의 패턴이며, 증식 속도, 약제 내성의 정도 등에서 차이가 있는 복제가 혼재하고 있습니다. 이러한 불균일한 세포집단에서 생존에 있어서 유리한 성질을 가진 세포가 살아남아 복제를 늘려간다는 다윈의 진화론과 같은 자연선택(natural selection)이 일어나고 있습니다. 즉, 암조직은 이미 다양한 변화를 가진 세포집단으로 구성되어 있으므로, 환경변화에 적응한 유전자를 가진 세포는 생기기 쉽다고 이스트리 할 수 있는 것입니다. 따라서 항암제 치료는 항암제에 저항성을 자기 타파하고 사멸하기 어려운 세포가 선택적으로 살아남게 됩니다.또한 환경 변화에 적응하도록 진화하는 "진화적 적응(Evolutionary adaptation)"과 같은 일이 벌어집니다. 암세포는 유전자가 불안정한 귀추에서 변화를 일으키기 쉬운 상태에 있습니다. DNA 불일치 회복 시스템이 작동하지 않으면 유전자 변화의 확률이 높아지므로 더욱 진화적 적응을 일으키기 쉬워집니다.최대 내약용량의 항암제 치료를 행하는 하자신의 물증으로 "내성이 생기기 전에 되도록 두드려두자"라는 사고방식이 있습니다. 그곳에서 신항암제 치료를 시작한 단계에서 이미 약제 내성의 복제가 존재한다. 또한 암세포는 유전자 변화를 일으키기 쉬운 상태에 있으며 항암제 치료에 의해 항암제 저항성의 성질을 획득하기 쉬운 것으로 알려져 있습니다. 따라서 고형암에 대한 항암 치료의 대부분은 최종적으로 항암제가 듣지 않게 되어 실패하게 됩니다. [약재내성이 되려면 비용이 많이 든다]DNA에 변화를 일으켜 약제 내성이 된다는 메커니즘에서는 DNA 변화를 억제하는 방법(예를 들어 자유 래디컬 소거제 등)에서는 항암 작용 자체도 약하게 하므로 의의가 없습니다. DNA 변화를 억제하면 항암제 내성세포의 출현은 막을 수 있지만 암세포를 사멸시키는 효과도 억제되기 때문입니다. 그러면 항암제로 암세포를 사멸시키는 치료를 하고 있을 때 약제내성암세포의 출현과증식을 억제하는 수단에 어떤 것이 있는가 하는 것이 중요하다. 이 경우에서 "약제 내성이 되려면 비용이 든다"는 사상을 타겟으로 할 수 있습니다. 예를 들면, 다제내성(multi-drug resistance; MDR)에서 중요한 역할을 하고 있는 것이 ABC 트랜스포터입니다. ABC 트랜스포터는 ABCD일(ATP-binding cassette transporters)의 약자입니다. ATP 에너지를 이용해 물질 수송과 막수송체의 일군으로 구조적 특징을 공유하는 매우 큰 단백질 슈퍼패밀리를 이루어 현생 모든 생물에 존재한다. ABC수송체 증가로 인해 세포내에서 약의 배출이 늘어남에 따라 실제로 투여되는 약제뿐만 아니라 다른 약제에 대해서도 내성이 생깁니다. 약제 내성이 되기 위해서는 에너지(ATP)를 소비한다. 또, 약제 내성이 되면, 산화 스트레스가 항진되고, 이 때문에 증식 속도가 늦어집니다. 항산화작용을 하는 글루타티온을 투여하면 약제내성암 세포의 증식이 빨라지는 것으로 보고되고 있습니다. 글루타티온에 의해 산화 스트레스가 감소하고 세포의 부종이 줄어들기 때문에 증식을 빨리 하는 것입니다. 암세포의 에너지 발생을 타겟으로 한 치료와 산화스트레스를 높이는(더욱 에너지를 소비시키는) 치료법은 항암제 내성 극복에 효과적이라고 이스트리할 수 있습니다. 즉, 케톤 식이 요법(MCT Ketogenic diet)이쟈싱, 해당 과정을 억제할 2-데옥시-D-글루코스(2-DG)과 미토콘드리아를 활성화하는 디클로로 아세트 산 쟈싱 토우류무(DCA), 산화 스트레스를 키우메토우폴밍(metformin)과 오라의 핀(auranofin), 디솔한 램(disulfiram)과 알테스잉타ー네ー토(게통, 쑥 물질)과 발지료은(반지 연산)등의 약제 내성, 암 세포일수록 효과가 있습니다(그림 참조).

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케톤식요법(MCT Ketogenic diet)에 의한 암 치료는 이쪽을 참조하세요. 후쿠다 카즈 노리(e-mail:info@f-gtc.or.jp)긴자 도쿄 클리닉(긴자 도쿄 클리닉:번역된 사이트)